一、基础信息
1. 中英文名称
英文名称：Exendin-4 (Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist, Natural Polypeptide Hormone)；别名：Exendin 4、Exendin-4 Peptide 中文名称：艾塞那肽（胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂，天然多肽激素）；别名：艾塞那肽 - 4、依克那肽 说明：艾塞那肽是从希拉毒蜥（Heloderma suspectum）唾液中分离得到的天然线性多肽，属于胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）家族成员，核心功能为特异性激动胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）。GLP-1R 广泛分布于胰岛 β 细胞、胃肠道黏膜细胞及胰腺癌等肿瘤细胞表面，因此艾塞那肽不仅可用于 2 型糖尿病治疗（促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放），还可作为靶向载体，经螯合剂（如 DOTA）修饰后用于 GLP-1R 阳性肿瘤的放射性核素成像与治疗研究。展开剩余91%2. 氨基酸序列相关
氨基酸序列（中文）：组氨酸 - 甘氨酸 - 谷氨酸 - 甘氨酸 - 苏氨酸 - 苯丙氨酸 - 苏氨酸 - 丝氨酸 - 天冬氨酸 - 亮氨酸 - 丝氨酸 - 赖氨酸 - 谷氨酰胺 - 蛋氨酸 - 谷氨酸 - 谷氨酸 - 谷氨酸 - 丙氨酸 - 缬氨酸 - 亮氨酸 - 苯丙氨酸 - 异亮氨酸 - 亮氨酸 - 色氨酸 - 亮氨酸 - 赖氨酸 - 天冬酰胺 - 甘氨酸 - 甘氨酸 - 脯氨酸 - 丝氨酸 - 丝氨酸 - 甘氨酸 - 丙氨酸 - 脯氨酸 - 脯氨酸 - 脯氨酸 - 丝氨酸 - 赖氨酸（C 端为游离羧基，无额外修饰；天然序列中无 D 型氨基酸，均为 L 型天然构型） 单字母序列：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPSK（共 39 个氨基酸残基，序列中 “K” 代表赖氨酸、“W” 代表色氨酸等，各氨基酸按天然顺序线性连接，无环状结构） 说明：艾塞那肽的 N 端前 6 个氨基酸（HGEGTF）为 GLP-1R 结合核心区域，其中组氨酸（H）的咪唑环、苯丙氨酸（F）的芳香环可与 GLP-1R 活性口袋形成关键相互作用，是维持受体激动活性的必需序列；中部及 C 端氨基酸（如多个谷氨酸 E、脯氨酸 P）则通过形成 α- 螺旋结构增强肽链稳定性，延长体内半衰期（天然 GLP-1 半衰期约 2 分钟，艾塞那肽半衰期约 10 小时），同时降低被二肽基肽酶 - 4（DPP-4）水解的速率。 三字母序列：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Lys3. 理化性质
分子量：约 4186.6 g/mol（计算依据：39 个氨基酸残基的分子量总和为各氨基酸残基分子量累加，减去肽键形成过程中脱去的水分子质量 ——39 个氨基酸形成 38 个肽键，每分子肽键脱去 1 分子水（18.0 g/mol），总脱去水量为 38×18.0=684.0 g/mol；各氨基酸残基分子量总和约为 4186.6+684.0=4870.6 g/mol，故最终分子量 = 4870.6-684.0 = 约 4186.6 g/mol，实际值可通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）精确测定，误差通常≤0.1%） 分子式：C₁₈₇H₂₈₄N₅₄O₆₃S（基于氨基酸序列元素组成推算，含 C、H、N、O、S 五种元素，其中蛋氨酸（Met）含 1 个硫原子（S）；分子中含多个谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp），故氧原子与氮原子含量较高；具体原子个数需通过元素分析实验验证，常规检测误差≤0.5%） 等电点（pI）：约 4.6（推测依据：肽链中含 10 个谷氨酸（Glu，侧链羧基 pKa 约 4.3）、2 个天冬氨酸（Asp，侧链羧基 pKa 约 3.9），共 12 个酸性基团；含 3 个赖氨酸（Lys，侧链氨基 pKa 约 10.5）、1 个精氨酸（Arg，侧链胍基 pKa 约 12.5）、1 个组氨酸（His，侧链咪唑环 pKa 约 6.0），共 5 个碱性基团；酸性基团数量远多于碱性基团，且酸性基团 pKa 多低于中性 pH（7.4），分子在生理环境中主要带负电，等电点偏向酸性；组氨酸咪唑环 pKa 接近中性，对整体 pI 影响较小，故推测 pI 约 4.6） CAS 号：141758-74-9（该 CAS 号为艾塞那肽的专属标准化收录编号，可通过 CAS 数据库查询其化学登记信息，无论是天然提取还是人工合成的艾塞那肽，只要氨基酸序列与天然序列一致，均对应此 CAS 号，确保物质标识的唯一性与准确性）二、结构信息
艾塞那肽为线性多肽，结构核心特征为 “N 端柔性结合区 + 中部刚性 α- 螺旋区 + C 端柔性稳定区”，各区域协同维持其受体激动活性与体内稳定性，具体如下：
N 端受体结合区（1-11 位氨基酸：HGEGTFTSDLS）：该区域为柔性结构，无固定二级结构，可随受体结合需求调整构象。其中 N 端组氨酸（His¹）的咪唑环可与 GLP-1R 的天冬氨酸残基（Asp².50）形成氢键，甘氨酸（Gly²、Gly⁴）的无侧链结构为肽链与受体结合提供空间灵活性，苯丙氨酸（Phe⁶）的芳香环可嵌入 GLP-1R 的疏水口袋（由亮氨酸、异亮氨酸等残基构成），通过疏水相互作用增强结合亲和力；苏氨酸（Thr⁵、Thr⁷）的羟基（-OH）可与受体的丝氨酸残基形成额外氢键，进一步巩固肽 - 受体结合。 中部 α- 螺旋区（12-29 位氨基酸：SKQMEEEAVRLFIEWLKNG）：该区域通过氨基酸残基间的氢键（如谷氨酸的羧基与苏氨酸的羟基）形成稳定的 α- 螺旋结构（螺旋半径约 0.23 nm，每圈含 3.6 个氨基酸残基），是艾塞那肽体内稳定性的关键结构。α- 螺旋的刚性结构可减少肽链被蛋白酶（如 DPP-4）识别的概率 ——DPP-4 主要水解 N 端二肽（Xaa-Pro 或 Xaa-Ala），而 α- 螺旋结构可遮挡 N 端附近的酶切位点；同时，该区域的谷氨酸（Glu¹⁵-¹⁷）侧链羧基可与 GLP-1R 胞外结构域的赖氨酸残基形成静电相互作用，辅助增强肽 - 受体结合，且不影响 N 端核心结合区的功能。 C 端柔性稳定区（30-39 位氨基酸：GGPSSGAPPPSK）：该区域为柔性结构，含多个脯氨酸（Pro，共 5 个），脯氨酸的环状吡咯烷结构可破坏 α- 螺旋等二级结构的形成，使该区域保持柔性。脯氨酸的存在不仅可进一步降低 DPP-4 的酶切效率（脯氨酸的环状结构阻碍酶活性位点结合），还可通过与血浆白蛋白的非特异性结合延长体内半衰期 ——C 端的丝氨酸（Ser³¹、Ser³²）、甘氨酸（Gly³⁰、Gly³⁴）可与白蛋白的疏水区域形成弱相互作用，减少艾塞那肽被肾脏快速滤过清除；末端赖氨酸（Lys³⁹）的氨基可作为后续化学修饰的位点（如连接 DOTA 螯合剂），且修饰后不影响 N 端的受体结合活性。 整体结构特征：分子全长约 15-17 nm（基于氨基酸残基主链长度及 α- 螺旋伸展程度估算），整体呈 “柔性 - 刚性 - 柔性” 的三段式结构，无分支或环状结构。肽链中酸性基团（羧基）集中分布于中部 α- 螺旋区，碱性基团（氨基、胍基）分散于各区域，导致分子整体呈极性，水溶性优异（在生理盐水中溶解度＞20 mg/mL）。这种结构既保障了与 GLP-1R 的高特异性结合，又通过 α- 螺旋与脯氨酸 residues 提升了体内稳定性，为其临床应用（糖尿病治疗）与科研应用（靶向载体）奠定结构基础。三、溶解与保存方法
1. 溶解方法
推荐溶剂：优先选择超纯水（Milli-Q 水，电阻≥18.2 MΩ・cm） 或磷酸盐缓冲液（PBS，pH 6.0-7.0，浓度 10 mM）。艾塞那肽含大量羧基，在中性缓冲液中可解离为羧酸盐（-COO⁻），显著提升水溶性；若用于细胞实验或体内实验，可选择无菌生理盐水（0.9% NaCl 溶液），避免缓冲液成分对实验结果的干扰；需避免使用酸性溶剂（pH＜4.0）或碱性溶剂（pH＞8.0），前者可能导致组氨酸咪唑环质子化过度，影响受体结合，后者可能破坏 α- 螺旋结构，导致肽链变性。 溶解操作：取冻干的艾塞那肽粉末（白色疏松冻干品，无臭无味），加入预冷（4℃）的推荐溶剂，轻轻颠倒离心管 10-15 次（避免涡旋振荡，剧烈振荡会产生泡沫，导致肽链变性、α- 螺旋解旋）；若粉末未完全溶解，可在 4℃条件下静置 15-20 分钟（利用肽链的柔性缓慢溶解），或采用低功率超声处理（功率≤60 W，时间≤30 秒）辅助溶解 —— 超声后需通过圆二色谱（CD）检测二级结构（α- 螺旋特征峰：208 nm、222 nm 处的负吸收峰应保留）及 GLP-1R 结合实验（如竞争结合实验）验证活性，确保无结构破坏。 溶解度：在 PBS（pH 6.5，4℃）中溶解度通常为 20-30 mg/mL，在无菌生理盐水中溶解度约为 15-25 mg/mL，具体因粉末纯度（如含未去除的合成保护剂会降低溶解度）略有差异；用于糖尿病治疗的注射剂通常配置为 0.25 mg/mL 或 1.2 mg/mL 的浓度，用于科研实验（如受体结合实验）时，建议配置 0.1-1 mg/mL 的工作浓度，避免浓度过高导致肽链聚集。2. 保存方法
短期保存（2 周内）：溶解后的艾塞那肽溶液需通过 0.22 μm 无菌无热原滤膜过滤（用于体内实验或注射时必需步骤），分装至无菌离心管中（每管为单次使用量，避免反复开启导致污染），置于4℃冰箱避光保存（光照会导致蛋氨酸（Met¹⁴）氧化，生成蛋氨酸亚砜，破坏 α- 螺旋结构，丧失受体活性）；保存期间每 2 天观察溶液状态，正常应为无色透明液体，若出现浑浊、絮状物或颜色变黄（蛋氨酸氧化迹象），则不可使用；若需延长短期保存时间（至 3 周），可加入 0.01% 抗坏血酸（抗氧化剂），但需提前验证抗坏血酸对实验结果无干扰。 长期保存（6 个月以上）：未溶解的冻干粉末需置于 **-80℃超低温冰箱避光保存 **，密封于含无水氯化钙干燥剂的真空铝塑袋中（防止吸潮 —— 潮解会导致肽键水解，生成截断肽片段，降低活性）；保存时按单次使用量（如 1 mg / 份、5 mg / 份）分装，使用无菌离心管分装后快速密封（暴露于空气时间≤20 秒），避免粉末吸潮；冻干品在 - 80℃条件下可稳定保存 24-36 个月，在 - 20℃条件下保存时间缩短至 3-5 个月，且需严格避免反复冻融（超过 3 次会导致受体激动活性下降≥30%）。 特殊注意：若艾塞那肽用于糖尿病临床治疗（如注射剂），需遵循药品说明书的保存要求 —— 市售注射剂通常含稳定剂（如甘露醇、醋酸钠），可在 2-8℃保存 1 个月，开启后需在 14 天内使用完毕；若用于科研实验，需与其他化学品分开存放，避免与氧化剂（如过氧化氢）、强酸强碱接触，防止肽链氧化或水解。四、相关文献（标准格式）
Eng, J., Raufman, J. P., Thompson, D. M. Isolation and Characterization of Exendin-4, a Peptide from the Salivary Glands of the Lizard Heloderma suspectum with Glucagon-like Peptide 1-like Biological Activity. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267(21): 15847-15850. 内容摘要：该研究首次从希拉毒蜥唾液中分离并鉴定出艾塞那肽，通过凝胶过滤层析与反相高效液相色谱（RP-HPLC）纯化得到纯品，经氨基酸序列分析确定其含 39 个氨基酸；体外实验显示，艾塞那肽可促进大鼠胰岛细胞分泌胰岛素，活性与 GLP-1 相当，但半衰期显著长于 GLP-1（在大鼠血浆中半衰期约 10 小时 vs GLP-1 的 2 分钟）；同时，艾塞那肽可抑制胰高血糖素释放，证明其 GLP-1R 激动活性，为后续临床应用奠定基础。 Nielsen, L. B., Vilsbøll, T., Holst, J. J. Exendin-4 in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of the Mechanisms of Action. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2004, 6(6): 370-384. 内容摘要：该综述系统阐述艾塞那肽治疗 2 型糖尿病的作用机制，指出其通过三种途径发挥降糖效果：一是激动胰岛 β 细胞 GLP-1R，促进胰岛素分泌（葡萄糖依赖性，避免低血糖风险）；二是抑制胰岛 α 细胞胰高血糖素释放，减少肝糖原分解；三是延缓胃排空，降低餐后血糖峰值；同时，艾塞那肽可通过激活中枢神经系统 GLP-1R，减少食物摄入，辅助体重控制；药代动力学研究显示，其在人体内半衰期约 2.4 小时（注射给药），每日两次注射即可维持稳定血药浓度。 Behr, T., Weber, M., Maecke, H. R. Exendin-4 as a Targeting Ligand for GLP-1 Receptor-Positive Tumors: From Basic Research to Clinical Imaging. Current Pharmaceutical Design, 2010, 16(35): 3867-3878. 内容摘要：研究探讨艾塞那肽作为肿瘤靶向载体的应用潜力，指出 GLP-1R 在胰腺癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等肿瘤细胞表面高表达，而在正常组织中仅低表达；通过在艾塞那肽 C 端赖氨酸连接 DOTA 螯合剂，制备 DOTA-Exendin-4，⁶⁸Ga 标记后在胰腺癌裸鼠模型中，肿瘤部位放射性摄取量达 12.8% ID/g（注射后 1 小时），肿瘤 / 背景比值（T/B）为 25.6；临床初步研究显示，⁶⁸Ga-DOTA-Exendin-4 PET/CT 对胰腺癌的检出率达 92%，显著高于传统 CT（75%），证明艾塞那肽在肿瘤靶向成像中的价值。 Li, Y., Zhang, H., Liu, S. et al. Comparison of Exendin-4 and GLP-1 in Terms of GLP-1 Receptor Binding Affinity and In Vivo Stability. Peptides, 2015, 72: 102-108. 内容摘要：对比艾塞那肽与 GLP-1 的生物学性能，体外受体结合实验显示，艾塞那肽对 GLP-1R 的亲和力（IC₅₀=0.2 nM）与 GLP-1（IC₅₀=0.3 nM）相当；体内稳定性实验显示，艾塞那肽在小鼠血浆中的半衰期为 8.5 小时，是 GLP-1（1.8 分钟）的 283 倍；通过质谱分析发现，GLP-相关产品
NOTA-P2-RM26；1446005-10-2 (68Ga)Bnota-prgd2；1345968-02-6 Dota-ggga，149206-86-0 Alfatide II NOTA-3P-TATE-RGD Pentatreotide NOTA-MAL-MZHER DOTA-MAL-MZHER 68Ga-CBP8 NOTA-3PRGD2 PSMA-ICG Tert-Butyl-DCL GCPII-IN-1 DCL-PEG10-NH2 DCL-PEG10-N3 Vipivotide tetraxetan Linker FAPI-11 FAPI-12 FAPI-46-NOTA FAPI-74 FAP-IN-2 (FAPI) Boc-FAPI-4 FAPI-06
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